Maltifano membuat persembahan profesionalnya yang partama pada 1972 di Central City Opera, memainkan peranan Nannetta dalam opera Verdi yang berjudul Falstaff. Beliau kemudiannya muncul di Minnesota Opera, dan pada 1974 di New York City Opera, dalam La bohème, sebagai Mimi. Tidak lama kemudian, beliau muncul bersama Lyric Opera of Chicago (1975) dan Royal Opera House (1976) dan juga banyak lagi rumah-rumah opera terkemuka di Eropah.[1] Pada tahun 1978, Malfitano menerima pengiktirafan besar dalam siaran TV oleh Gian Carlo Menotti untuk opera The Saint of Bleeker Street untuk peranan Annina.[2]

Semenjak dari itu, tawaran untuk Malfitano datang menggolek dan diundang untuk menyanyi dan melakonkan opera di seluruh runah-rumah opera terkemuka dunia termasuk Metropolitan Opera di New York , Teatro alla Scala di Milan, Royal Opera House di London, Théâtre du Chatelet di Paris, Théâtre Royal de la Monnaie di Brussel, Grand Théâtre de Genève di Geneva, Teatro Comunale di Florence, Gran Teatre del Liceu, Berlin State Opera, Wiener Staatsoper in Vienna, Bayerische Staatsoper di Munich, Paris Opéra, Hamburgische Staatsoper di Hamburg, De Nederlandse Opera di Amsterdam , begitu juga Lyric Opera of Chicago, San Francisco Opera, Los Angeles Opera, Houston Grand Opera dan di festival opera Salzburg.[3]

Salah satu kejayaan terbesar Malfitano ialah sebagai “Floria Tosca” dalam opera Tosca, yang mana beliau telah memenangi anugerah Emmy pada tahun 1992. Opera tersebut dilakonkan bersama penyanyi tenor yang terkenal Plácido Domingo yang memegang watak “Mario Cavarodossi “ dan juga penyanyi bariton Ruggero Raimondi sebagai Scarpia. Filem opera tersebut disiarkan terus dari tempat set asal yang ditonton oleh jutaan penontoh dari serata dunia. Selain Tosca, Malfitano juga kejayaan beliau berhubungkait dengan opera gubahan Richard Strauss yang berjudul Salome.

Sepanjang kerjayanya, Malfitano telah Berjaya mendapat perhatian tinggi oleh ramai penggubah-penggubah terunggul seperti Carlisle Floyd, William Bolcom, Conrad Susa, Thomas Pasatieri dan ramai lagi.[4] Maltifano juga mula mengarah opera termasuk Madama Butterfly di Central City Opera pada tahun 2005 dan The Saint of Bleecker Street pada 2007.